<i>Theobroma cacao</i> улучшает рост костей за счет модуляции нарушенного цилиогенеза на мышиной модели ахондроплазии
<i>Theobroma cacao</i> improves bone growth by modulating defective ciliogenesis in a mouse model of achondroplasia
Martin L, Kaci N, Benoist-Lasselin C, Mondoloni M, Decaudaveine S, Estibals V, Cornille M, Loisay L, Flipo J, Demuynck B, de la Luz Cádiz-Gurrea M, Barbault F, Fernández-Arroyo S, Schibler L, Segura-Carretero A, Dambroise E, Legeai-Mallet L
Аннотация (перевод)
Мутация с приобретением функции в гене рецептора 3 фактора роста фибробластов ( FGFR3 ) приводит к ахондроплазии (ACH), наиболее распространенной форме карликовости. Конститутивная активация FGFR3 нарушала формирование и удлинение костей, а также многие пути передачи сигнала. Поиск новых и эффективных соединений, нацеленных на сигнальный путь FGFR3, имеет важное значение для лечения ACH. Природные растительные соединения являются основными источниками потенциальных лекарственных средств. В данной работе мы обнаружили, что фенольное соединение (-)-эпикатехин, выделенное из Theobroma cacao, эффективно ингибирует нижележащие сигнальные пути FGFR3. Транскриптомный анализ на мышиной модели Fgfr3 показал, что экспрессия цилиарной мРНК была изменена и находилась под существенным влиянием сигнальных путей Indian hedgehog и PKA. (-)-Эпикатехин способен устранять нарушения в экспрессии этих мРНК, контролирующих как структурную организацию первичной реснички, так и гены, связанные с цилиогенезом. На бедренных костях, выделенных у мышиной модели ( Fgfr3 Y367C/ + ) ACH, мы показали, что (-)-эпикатехин противодействовал нарушению роста костей в течение 6 дней культивирования ex vivo. Мы подтвердили in vivo, что ежедневные подкожные инъекции (-)-эпикатехина мышам Fgfr3 Y367C/ + увеличивали удлинение костей и устраняли дефект первичных ресничек, наблюдаемый в хондроцитах. Данная модификация первичных ресничек способствовала типичному колончатому расположению плоских пролиферирующих хондроцитов и, таким образом, усиливала удлинение костей. Результаты данного концептуального исследования показали, что свойства (-)-эпикатехина могут способствовать его разработке в качестве средства для лечения пациентов с ACH.
Оригинальная аннотация
A gain-of-function mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 gene ( FGFR3 ) results in achondroplasia (ACH), the most frequent form of dwarfism. The constitutive activation of FGFR3 impaired bone formation and elongation and many signaling transduction pathways. Identification of new and relevant compounds targeting the FGFR3 signaling pathway is of broad importance for the treatment of ACH. Natural plant compounds are the prime sources of drug candidates. Here, we found that the phenol compound (-)-epicatechin isolated from Theobroma cacao effectively inhibits FGFR3’s downstream signaling pathways. Transcriptomic analysis in Fgfr3 mouse model showed that ciliary mRNA expression was modified and influenced significantly by the Indian hedgehog and PKA pathways. (-)-Epicatechin is able to rescue impairments in the expression of these mRNA that control both the structural organization of the primary cilium and ciliogenesis-related genes. In femurs isolated from a mouse model ( Fgfr3 Y367C/ + ) of ACH, we showed that (-)-epicatechin countered the bone growth impairment during 6 days of ex vivo cultures. We confirmed in vivo that daily subcutaneous injections of (-)-epicatechin in Fgfr3 Y367C/ + mice increased bone elongation and rescued the primary cilium defect observed in chondrocytes. This modification of the primary cilia promoted the typical columnar arrangement of flat proliferative chondrocytes and thus enhanced bone elongation. The results of the present proof-of-principle study illustrated (-)-epicatechin’s ability may facilitate the development of (-)-epicatechin as a treatment for patients with ACH.
Идентификаторы
Canonical: https://research.holos.house/w/059571dd-6fd9-4dab-8831-bcbbb411e62c
DOI: 10.1101/2021.02.18.431801