Фенольные соединения Theobroma cacao L. демонстрируют потенциал в отношении ингибирования фермента протеазы RdRp вируса денге по данным in silico докинга, исследования DFT, MD-моделирования и расчетов MMGBSA.
Phenolic compounds of Theobroma cacao L. show potential against dengue RdRp protease enzyme inhibition by In-silico docking, DFT study, MD simulation and MMGBSA calculation.
Huq AKMM, Roney M, Dubey A, Nasir MH, Tufail A, Aluwi MFFM, Ishak WMW, Islam MR, Tajuddin SN
Аннотация (перевод)
<h4>Background</h4>В настоящее время не существует противовирусных препаратов против денге — потенциально смертельного тропического инфекционного заболевания, переносимого двумя видами комаров, Aedes aegypti и Aedes albopictus. Протеаза RdRp вируса денге является потенциальной терапевтической мишенью. Данное исследование было сосредоточено на in silico поиске лекарственных ингибиторов протеазы RdRp.<h4>Methods</h4>Для оценки потенциальной ингибирующей активности 29 фенольных кислот из Theobroma cacao L. против DENV3-NS5 RdRp был применен ряд вычислительных методов. К ним относились докинг, анализ лекарственноподобных свойств (drug-likeness), прогнозирование ADMET, расчеты методом теории функционала плотности (DFT) и моделирование молекулярной динамики (MD). Целью этих исследований было подтверждение стабильности лиганд-белкового комплекса и позы связывания, определенной в ходе эксперимента по докингу.<h4>Results</h4>Согласно данным докинга, 21 соединение обладало потенциальной ингибирующей активностью в отношении DENV, и они имели сродство к связыванию ≥-37.417 kcal/mol для фермента DENV3- по сравнению с референсным соединением panduratin A. Кроме того, исследование лекарственноподобных свойств позволило выявить четыре соединения-хита, которые были подвергнуты скринингу ADMET для получения соединения-лидера — catechin. На основе ELUMO, EHOMO и величины энергетической щели расчеты DFT показали высокую электроотрицательность, благоприятную общую мягкость и химическую реакционную способность со значительным внутримолекулярным переносом заряда от электронодонорных к электроноакцепторным группам для catechin. Результаты MD-моделирования также продемонстрировали благоприятные значения RMSD, RMSF, SASA и H-bonds в кармане связывания DENV3-NS5 RdRp для catechin по сравнению с panduratin A.<h4>Conclusion</h4>Согласно полученным результатам, catechin показал высокое сродство к связыванию и достаточные лекарственноподобные свойства с соответствующими профилями ADMET. Кроме того, исследования DFT и MD дополнительно подтвердили лекарственноподобное действие catechin в качестве потенциального терапевтического кандидата. Таким образом, следует рассмотреть возможность дальнейших исследований in vitro и in vivo какао и его фитохимического компонента catechin для разработки в качестве потенциального ингибитора DENV.
Оригинальная аннотация
<h4>Background</h4>Currently, there is no antiviral medication for dengue, a potentially fatal tropical infectious illness spread by two mosquito species, Aedes aegypti and Aedes albopictus. The RdRp protease of dengue virus is a potential therapeutic target. This study focused on the in silico drug discovery of RdRp protease inhibitors.<h4>Methods</h4>To assess the potential inhibitory activity of 29 phenolic acids from Theobroma cacao L. against DENV3-NS5 RdRp, a range of computational methods were employed. These included docking, drug-likeness analysis, ADMET prediction, density functional theory (DFT) calculations, and molecular dynamics (MD) simulations. The aim of these studies was to confirm the stability of the ligand-protein complex and the binding pose identified during the docking experiment.<h4>Results</h4>Twenty-one compounds were found to have possible inhibitory activities against DENV according to the docking data, and they had a binding affinity of ≥-37.417 kcal/mol for DENV3- enzyme as compared to the reference compound panduratin A. Additionally, the drug-likeness investigation produced four hit compounds that were subjected to ADMET screening to obtain the lead compound, catechin. Based on ELUMO, EHOMO, and band energy gap, the DFT calculations showed strong electronegetivity, favouravle global softness and chemical reactivity with considerable intra-molecular charge transfer between electron-donor to electron-acceptor groups for catechin. The MD simulation result also demonstrated favourable RMSD, RMSF, SASA and H-bonds in at the binding pocket of DENV3-NS5 RdRp for catechin as compared to panduratin A.<h4>Conclusion</h4>According to the present findings, catechin showed high binding affinity and sufficient drug-like properties with the appropriate ADMET profiles. Moreover, DFT and MD studies further supported the drug-like action of catechin as a potential therapeutic candidate. Therefore, further in vitro and in vivo research on cocoa and its phytochemical catechin should be taken into consideration to develop as a potential DENV inhibitor.
Идентификаторы
Canonical: https://research.holos.house/w/4767e85d-7035-464f-bdf8-88c9e325c822
DOI: 10.1371/journal.pone.0299238